张宁教授在论坛会议上讲义内容
药物超敏综合征
Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome(DIHS)
Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome(DIHS)
贵阳皮肤-病专科医院
--张宁（院长）
DIHS概述
随着社会的进步，人们生活日益改善，医疗卫生事业的发展得到新药的开发应用，致敏药物也逐渐增多，药疹的发病率无疑将会增加，为此临床医务工作者必须掌握药疹的有关知识，重视临床用药的安全性，以尽量减少本病的发生。
l:根据赵辨主编的《临床学》第三版中药疹分为非重症药疹和重症药疹，重症药疹包括剥脱性皮炎（红皮病）、重症多形红斑和中毒性表皮坏死松解型药疹。
2:而新型的重症药疹—药物超敏综合症，并非近才突然出现的一种新的疾病，只是以往名称纷杂。
3:由于引起的药物不同，诊断的病名不同，1951年国外开始报导过氨苯砜综合征，还有报导的药疹伴嗜酸性白细胞增多和系统症状，磺胺吡啶导致血清样综合征，抗惊厥药物过敏综合征等等，1994年被注意到这些病具有特征性的共同点，2002年日本正式提出《DIHS诊断标准》。
l:根据赵辨主编的《临床学》第三版中药疹分为非重症药疹和重症药疹，重症药疹包括剥脱性皮炎（红皮病）、重症多形红斑和中毒性表皮坏死松解型药疹。
2:而新型的重症药疹—药物超敏综合症，并非近才突然出现的一种新的疾病，只是以往名称纷杂。
3:由于引起的药物不同，诊断的病名不同，1951年国外开始报导过氨苯砜综合征，还有报导的药疹伴嗜酸性白细胞增多和系统症状，磺胺吡啶导致血清样综合征，抗惊厥药物过敏综合征等等，1994年被注意到这些病具有特征性的共同点，2002年日本正式提出《DIHS诊断标准》。
国外研究每年约1-3/100万，死亡率为8-10%。
外因—药物
l1、抗生素类
l2、抗癫痫病（苯巴比妥、卡马西平）
l3、解热镇痛类
l4、镇静安眠类。另外别嘌呤醇、氨苯砜、柳氮磺氨吡啶都有报道。
内因—人
l外因必须通过内因起作用，这类患者体内存在酶学，免疫系统或基因学的异常。
l1、抗生素类
l2、抗癫痫病（苯巴比妥、卡马西平）
l3、解热镇痛类
l4、镇静安眠类。另外别嘌呤醇、氨苯砜、柳氮磺氨吡啶都有报道。
内因—人
l外因必须通过内因起作用，这类患者体内存在酶学，免疫系统或基因学的异常。
发病机理
1:药疹的发生机理非常复杂，涵盖了四型变态反应。有的药物过敏属非免疫因素。药疹的发生与机体体液免疫、细胞免疫、药物代谢酶的缺陷，药物毒性机制，光毒作用等有关。
2:我们倾向认为大多数药疹属变态反应。根据免疫激活的启始点不同，可将药物过敏大体划分为间接激活途径药物过敏和直接激活途径药物过敏。
3:间接激活途径药物过敏—根据过敏原分子大小，又分为完整抗原类药品过敏和半抗原药物过敏。大分子（分子质量>5Ku）的药物如蛋白、核酸和多糖等，抗原首先被抗原递呈细胞（APC）吞噬处理后，由APC细胞膜表面的主要组织相容性复合物递呈给特异性识别表位结构的受体的免疫细胞，在其刺激信号作用下被激活，增殖，分化，释放细胞因子，产生不同程度的免疫反应。还会产生抗原特异性的免疫记忆细胞，当机体再一次接触该抗原时，迅速引起免疫应答反应。
4:大多数中小子分子（分子质量<1.5Ku）药物或其代谢产物是半抗原类。目前经典认为半抗原药物与体内载体蛋白质结合后成完全抗原此时药物才具抗原性，再经过吞噬和抗原递呈引发特异性免疫反应。
5:直接激活途径药物过敏—某些药物分子可以直接作用于免疫反应过程的某些环节，产生免疫毒理学效应，不需经过抗原递呈细胞吞噬处理，引发免疫细胞活化和炎性因子释放，引起免疫激活效应。
诊断标准
l1、用某种药后迟发性发病，急性红斑，丘疹、、粘膜损害多数可进展为红皮病（潜伏期4-20天）
l2、停药后症状迁延2周以上。
l3、体温>38℃。
l4、伴肝功能或肾损害（转胺酶、心肌酶↑）。
l5、血液有异常，白细胞↑，异形淋巴细胞（5%以上），嗜酸性白细胞增多。
l6、淋巴结肿大
l7、HHV-6，HHV-7再激活。
2:常规治疗：停致敏药物，加强支持疗法，维持水电解质平衡。
3:糖皮质激素：是治疗重症药疹的首选的药物。甲强龙80mg-100mg-120mg/d，连用5天-7天以上，根据病情好转逐渐降低糖皮质激素的用量。
4:免疫球蛋白IVIg：在调节机体免疫功能和防御感染中有重要作用，成功用于多种免疫性疾病。主要机制包括中和致病性自身抗体，中和超抗原。调节抗原识别相关因子，阻止补体结合并防止膜溶解性攻击复合体形成，调节和阻断FC受体，B淋巴细胞受体，使抗体合成减少，能阻止重症药疹的进展。
5:大剂量IVIg可增强免疫功能，预防感染，减少糖皮质激素的用量，能部分或全部抵消糖皮质激素的副作用，提高生存率，降低死亡率。
6:抗病毒治疗，针对HHV-6，HHV-7再激活病人。
2:我们倾向认为大多数药疹属变态反应。根据免疫激活的启始点不同，可将药物过敏大体划分为间接激活途径药物过敏和直接激活途径药物过敏。
3:间接激活途径药物过敏—根据过敏原分子大小，又分为完整抗原类药品过敏和半抗原药物过敏。大分子（分子质量>5Ku）的药物如蛋白、核酸和多糖等，抗原首先被抗原递呈细胞（APC）吞噬处理后，由APC细胞膜表面的主要组织相容性复合物递呈给特异性识别表位结构的受体的免疫细胞，在其刺激信号作用下被激活，增殖，分化，释放细胞因子，产生不同程度的免疫反应。还会产生抗原特异性的免疫记忆细胞，当机体再一次接触该抗原时，迅速引起免疫应答反应。
4:大多数中小子分子（分子质量<1.5Ku）药物或其代谢产物是半抗原类。目前经典认为半抗原药物与体内载体蛋白质结合后成完全抗原此时药物才具抗原性，再经过吞噬和抗原递呈引发特异性免疫反应。
5:直接激活途径药物过敏—某些药物分子可以直接作用于免疫反应过程的某些环节，产生免疫毒理学效应，不需经过抗原递呈细胞吞噬处理，引发免疫细胞活化和炎性因子释放，引起免疫激活效应。
诊断标准
l1、用某种药后迟发性发病，急性红斑，丘疹、、粘膜损害多数可进展为红皮病（潜伏期4-20天）
l2、停药后症状迁延2周以上。
l3、体温>38℃。
l4、伴肝功能或肾损害（转胺酶、心肌酶↑）。
l5、血液有异常，白细胞↑，异形淋巴细胞（5%以上），嗜酸性白细胞增多。
l6、淋巴结肿大
l7、HHV-6，HHV-7再激活。
症状图片
红皮病
红皮病背部状症
红皮病手部状状
治疗方法
2:常规治疗：停致敏药物，加强支持疗法，维持水电解质平衡。
3:糖皮质激素：是治疗重症药疹的首选的药物。甲强龙80mg-100mg-120mg/d，连用5天-7天以上，根据病情好转逐渐降低糖皮质激素的用量。
4:免疫球蛋白IVIg：在调节机体免疫功能和防御感染中有重要作用，成功用于多种免疫性疾病。主要机制包括中和致病性自身抗体，中和超抗原。调节抗原识别相关因子，阻止补体结合并防止膜溶解性攻击复合体形成，调节和阻断FC受体，B淋巴细胞受体，使抗体合成减少，能阻止重症药疹的进展。
5:大剂量IVIg可增强免疫功能，预防感染，减少糖皮质激素的用量，能部分或全部抵消糖皮质激素的副作用，提高生存率，降低死亡率。
6:抗病毒治疗，针对HHV-6，HHV-7再激活病人。
DIHS总结
l:重症药疹、红皮病剥脱性皮炎，重症多形红斑，中毒性表皮坏死松解，DIHS是一种严重的药物不良反应，临床危重，常因继发感染，水电解质平衡紊乱，肾、肝功能衰竭危及生命，死亡率高。今后我们在治病过程中合理的药物选择，仔细询问既往的药物过敏史，尽量减少交叉过敏和多价过敏，合并用药越多，越容易诱发药疹。
2:药物既可以治病救人，也可以致病害人，所以临床医务工作者肩负重任，不可滥用药物。
2:药物既可以治病救人，也可以致病害人，所以临床医务工作者肩负重任，不可滥用药物。
